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抑制一种促进DNA修复的蛋白质以加强化疗

化疗通过对肿瘤细胞造成损害来杀死它们。造成损伤的最有效方法之一是防止两条 DNA 链分离,使细胞机器无法读取基因中写入的指令。但有时,细胞设法修复损伤并存活下来,逃避化疗的影响。CNIO 研究人员已经发现了细胞是如何做到这一点的,并计划利用这些知识来加强癌症治疗。

关键在于一种名为 PrimPol 的特殊蛋白质,正如胡安·门德斯 (Juan Méndez) 领导的 CNIO DNA 复制小组在《EMBO 杂志》上发表的一篇文章所解释的那样。

DNA 分子包含指导细胞生命以及整个生物体生命的基因。它由两条相互交织的股线组成,即著名的双螺旋线。为了让细胞机器读取基因中写入的指令,必须将两条 DNA 链分开并重新组合在一起,就像打开和关闭的拉链一样。如果不发生这种情况,细胞就不能发挥作用,当然也不能复制。

这就是为什么阻止 DNA 链分离的损伤是细胞可能遭受的最严重的损伤。它们被称为链间交联 (ICL)。由于细胞代谢或某些毒素(如化疗药物)的作用,ICL 病变可以自然出现。顺铂用于治疗卵巢癌和肺癌等,通过诱导 ICL 病变杀死肿瘤细胞。

将双螺旋固定在一起的“主食”

正如门德斯解释的那样,“ICL 是两条链之间的化学键,是一种防止它们分离的主食。如果细胞试图分裂,染色体最终会断裂。”

然而,细胞知道如何修复这些损伤,实际上只有当它们的频率非常高时才会致命。在现在发表在The EMBO Journal 上的论文中,CNIO 小组透露,该细胞实现这一目标部分要归功于 PrimPol。

PrimPol 属于一个称为“primases”的蛋白质家族,它出现在生命进化的早期,今天仍然存在于许多物种中,这表明它对生物体的功能很重要。2013 年,来自 Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC) 的 Juan Méndez 和 Luis Blanco 发现了为什么 PrimPol 如此重要:它允许细胞机器使用写入 DNA 中的指令,即使它包含错误。换句话说,PrimPol 通过帮助细胞在 DNA 受损时存活下来,使细胞更具弹性。

通常,DNA 复制蛋白在检测到双螺旋中的缺陷时会被阻断,如果这种阻断持续太久,细胞就会死亡。但是 PrimPol 可以在出现错误后继续读取 DNA,就像在跳过拼写错误或被误解的单词后继续阅读文本一样。

PrimPol 提供了绕过阻塞的‘即时解决方案’,让细胞有机会在以后修复 DNA 中的错误。”

新研究侧重于当错误是 ICL 病变时 PrimPol 的功能。研究人员发现,在修复 DNA 链中的主食之前的 DNA 复制阶段需要 PrimPol。由于这种酶的干预,细胞不仅能在 ICL 病变中存活下来,而且还能调动负责修复它们的机器。

抑制 PrimPol 以加强化疗

这是一个基本发现,但“具有非常有趣的临床意义,”门德斯说,因为“通过促进 ICL 的修复,PrimPol 正在干扰化疗的有效性。”

这表明如果 PrimPol 不存在,肿瘤细胞将对化疗更敏感。因此,作者在The EMBO Journal 上写道,作者认为新结果“开启了靶向 PrimPol 以增强产生 ICL 病变的分子的治疗效果的可能性”。

在最近 Méndez 与华盛顿大学(美国圣路易斯)的研究人员一起参与的另一项研究中,发现卵巢肿瘤细胞产生更多的 PrimPol 以耐受基于顺铂的化疗引起的 DNA 损伤。

“如果我们能够抑制这些细胞中的 PrimPol 功能,我们就可以提高化疗的效率,”Méndez 指出。为此,他的团队正在与 CNIO 的实验治疗计划合作,以确定特定的 PrimPol 抑制剂。

范可尼贫血

这项新研究也对范可尼贫血症(一种罕见且严重的疾病)感兴趣。CNIO 研究人员表明,PrimPol 可通过称为 FANC 的蛋白质家族促进 ICL 病变的修复。降低这些蛋白质活性的遗传缺陷会导致范可尼贫血。

“范可尼贫血患者的治疗选择很少,但基因治疗开始取得非常有希望的结果,”门德斯说。“任何有助于更好地了解 ICL 修复途径的进展都可能在不久的将来证明是有用的。”

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