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新的药物类别可以治疗具有错误BRCA基因的一系列癌症

科学家们已经确定了一类新的靶向抗癌药物,可以治疗那些肿瘤具有 BRCA 癌症基因错误拷贝的患者。这些被称为 POLQ 抑制剂的药物专门杀死BRCA 基因突变的癌细胞,同时留下健康细胞不受伤害。

至关重要的是,它们可以杀死对 PARP 抑制剂产生抗药性的癌细胞——这是一种针对 BRCA 突变患者的现有治疗方法。

研究人员已经计划在即将进行的临床试验中测试新药类别。如果试验成功,POLQ 抑制剂可以作为治疗一系列 BRCA 突变癌症的新方法进入临床,如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。

伦敦癌症研究所和制药公司 Artios 的科学家探索了使用 POLQ 抑制剂治疗 BRCA 基因缺陷癌细胞的潜力。

他们的研究今天发表在Nature Communications 上,得到了 Artios、英国癌症研究中心和乳腺癌研究机构的资助。

一段时间以来,科学家们已经知道通过基因去除一种称为 POLQ 的蛋白质可以杀死具有 BRCA 基因缺陷的细胞,尽管尚未发现阻止 POLQ 起作用的药物。

在这项新工作中,研究人员确定了原型药物,不仅可以阻止 POLQ 发挥作用,还可以杀死具有 BRCA 基因突变的癌细胞。

BRCA 基因和 POLQ 都参与修复 DNA。癌细胞可以在没有其中之一的情况下存活,但如果两者都被阻断或它们的基因被关闭,癌细胞就无法再修复它们的 DNA 并死亡。

研究人员发现,当细胞用 POLQ 抑制剂处理时,带有 BRCA 基因突变的癌细胞被剥夺了修复 DNA 的能力并死亡,但正常细胞没有。通过杀死带有 BRCA 基因突变的癌细胞,同时不伤害正常细胞,POLQ 抑制剂可以提供一种副作用相对较少的癌症治疗方法。

研究人员还发现,POLQ 抑制剂与 PARP 抑制剂联合使用时效果非常好。

添加 POLQ 抑制剂意味着 PARP 抑制剂在以较低剂量使用时有效。而在实验室测试中大鼠和组织体,三维在实验室POLQ抑制剂种植迷你肿瘤能够缩小该停止了响应,因为缺陷PARP抑制剂被称为一组基因BRCA突变的癌症“盾牌。”

这表明 POLQ 抑制剂可以提供一种替代疗法,其中 PARP 抑制剂不再起作用。研究人员认为,在患有 BRCA 基因错误的癌症患者中使用 POLQ 抑制剂和 PARP 抑制剂可以首先防止出现耐药性。

癌症研究所 (ICR) 的科学家们发现了如何通过基因靶向 PARP 抑制剂来对抗 BRCA 突变癌症,并与皇家马斯登 NHS 基金会信托基金的同事一起帮助开展了领先的临床试验到第一个被批准使用的 PARP 抑制剂。

现在下一步将是在 Artios 领导的临床试验中测试 POLQ 抑制剂。

研究联合负责人、伦敦癌症研究所癌症基因组学教授、ICR 乳腺癌 Toby Robins 研究中心副主任 Chris Lord 教授说:

“所有细胞都必须能够修复它们的 DNA 损伤以保持健康——否则突变会累积并最终杀死它们。我们已经确定了一类新型精准药物,可以剥夺癌症修复其 DNA 的能力。这种新型的治疗必须针对其已经有弱点,对自己的能力来修复它们的DNA,通过他们的BRCA基因缺陷的癌症有效的潜力。而令人兴奋的,新的药物也似乎对癌症的工作单元已停止响应称为现有的治疗PARP 抑制剂——可能开辟了一种克服耐药性的新方法。我非常想知道它们在临床试验中的表现。”

伦敦癌症研究所首席执行官 Paul Workman 教授说:“令人兴奋的是,新的 POLQ 抑制剂应该提供一种不同的方法来治疗具有 BRCA 基因缺陷的癌症——尤其是这类药物应该在对 PARP 抑制剂产生耐药性的癌症。最令人兴奋的是将 POLQ 和 PARP 抑制剂药物联合使用的潜力,以防止 BRCA 突变癌症演变为更具侵略性的耐药形式——这是我们在临床中看到的一项重大挑战.”

研究联合负责人、剑桥 Artios Pharma 首席科学官 Graeme Smith 博士说:“这些令人兴奋的临床前结果为未来使用 POLQ 抑制剂的临床研究提供了明确的理由。在 Artios,我们正在按计划启动我们的 POLQ年底前的临床计划,以探索该研究发现的敏感癌症类型中的 POLQ 抑制。我们计划的 POLQ 抑制剂临床研究将利用这些结果,探索与 PARP 抑制剂和不同类型的 DNA 损伤剂的联合治疗。” 英国癌症研究中心首席执行官米歇尔·米切尔 (Michelle Mitchell) 表示:“25 多年前,我们帮助发现了 BRCA 基因,这促使我们的科学家与其他人合作开发 PARP 抑制剂,这些抑制剂现在使许多患者受益。但我们一直在努力寻找更新更好的方法来战胜癌症,尤其是当它对当前的治疗方法停止反应时。通过重新审视 BRCA 修复途径中的弱点,研究人员不仅找到了一种使 PARP 抑制剂更有效的方法,而且他们还可能确定了一类全新的 BRCA 癌症靶向药物,其中可能包括治疗选择有限的胰腺癌. 我们期待看到实验室中这些有希望的结果在试验中是否能转化为患者的益处。” 这可能包括治疗选择有限的胰腺癌。我们期待看到实验室中这些有希望的结果在试验中是否能转化为患者的益处。” 这可能包括治疗选择有限的胰腺癌。我们期待看到实验室中这些有希望的结果在试验中是否能转化为患者的益处。”

乳腺癌研究、支持和影响部主任西蒙·文森特博士说:“其中一个 BRCA 基因发生变化的男性和女性被诊断出患有乳腺癌的风险更大,在 55,000 名患者中,约有 5%英国每年诊断出的乳腺癌病例是由遗传变异基因引起的,其中包括 BRCA1 和 BRCA2 基因。

“因此,非常令人兴奋的是,POLQ 抑制剂可以为癌症由 BRCA基因改变引起的人提供靶向治疗选择。作为一种靶向治疗,我们希望 POLQ 抑制剂可以成为一种更友好的替代方案,比目前的治疗方案副作用更小。

“耐药性是一个主要障碍,我们必须解决阻止女性患上乳腺死于癌症,所以它也是令人兴奋的是,POLQ抑制剂提供在某些情况下,克服阻力的希望。

“我们希望未来的研究能够证实 POLQ 抑制剂可以通过这些方式使乳腺癌患者受益。”

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