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研究显示蛋白质如何协同工作以解决DNA双链断裂

从癌症治疗到阳光,辐射和毒素都会严重损害有害细胞和健康细胞中的 DNA。虽然身体已经进化到可以有效地治疗和恢复受损细胞,但允许这种自然修复的机制仍然被误解。

在一项新研究中,西北大学的研究人员使用低温电子显微镜 (cryo-EM) 通过阐明 DNA 断裂传感和修复的神秘循环来可视化这一过程。研究人员认为,这一新信息可能成为了解细胞如何对化疗和放疗做出反应的基础,甚至可能导致改善癌症治疗。

该研究于 4 月 14 日星期三发表在《自然》杂志上,为蛋白质如何协同工作以识别和解决 DNA 双链断裂 (DSB) 提供了新见解。

当双链断裂或 DSB(最严重的 DNA 损伤形式)发生时,修复途径可能会在断裂位点插入或删除基因,或者可能在整个链中重新排列基因。在发生染色体重排的情况下,灾难性的变化会导致癌症的发展。

使用冷冻电镜,研究人员可以获得原子分辨率的大分子结构的 3D 图像。据温伯格文理学院分子生物科学助理袁和介绍,cryo-EM 对动态机械进行成像的能力“远远超出了其他结构生物学技术的能力”。

在不同的过渡阶段对 DNA-蛋白质复合物进行成像使 He 的团队能够识别并创建细胞修复途径的模型。

“有许多因素共同作用来密封切口,”该研究的通讯作者何说。“我们正在采取最直接的方法来解决这个问题——通过观察蛋白质来识别和修复断裂。”

由此产生的模型表明,有时,两个 DSB 识别复合物的副本可以结合在一起并桥接 DSB,作为其他因素到达断裂位点的复合物信号。在另一个基本状态中,蛋白质将两条 DNA 链对齐,以便连接酶来密封切口。该实验室随后提出了该途径的模型,展示了 DNA 在状态之间转移时如何桥接和对齐。

当 DNA 蛋白质结构的底部成分受到压力时,DNA 链会桥接至紧密;一旦组件恢复到更放松的状态,运动就会将两条 DNA 链连接在一起。

“眼见为实”是分子生物学中的一句俗语,他认为直接适用于他的研究。通过直接观察优雅的过程,观察者可以轻松地建立联系并了解复杂系统如何协同工作。但在这项技术出现之前,他说它类似于盲人通过触摸识别大象。

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