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着色肿瘤揭示了它们的不良影响

Red2Onco 是一种创新的遗传小鼠模型,可以检测导致癌症发展的最初步骤。Red2Onco 的多色标记系统允许在单细胞水平上第一次致癌命中后追踪肠道肿瘤的发展。这项在奥地利科学院分子生物技术研究所和剑桥大学进行的研究现已发表在《自然》杂志上。

对癌症的研究受到细胞转化成为临床可检测阈值的限制。然而,恶性肿瘤的最初阶段在组织学上是不可见的,因为该过程起源于一个单细胞。在这个早期阶段,一个所谓的“种子细胞”获得了一个初始的促癌突变,也被称为“第一次致癌命中”,同时被正常组织完全包围。为了克服检测障碍,围绕 IMBA 组长 Bon-Kyoung Koo 和剑桥大学组长 Benjamin D. Simons 教授的一组研究人员开发了一个实验室系统,以剖析迄今为止仍处于雷达之下的癌前步骤。

寻找癌症的根源

“随着深度靶向 DNA 测序等技术的进步,研究人员注意到正常组织中已经存在与癌症相关的突变,这非常可怕,”Bon-Kyoung Koo 说,指的是设定他的转折点,就像法医侦探,第一次致癌命中的痕迹。

由于大多数人类癌症类型起源于上皮细胞,遗传学家 Koo 决定建立一个遗传模型来检查小鼠肠道中第一次致癌转化的影响。该团队称之为 Red2Onco 的遗传模型是一种多色标记技术,可以跟踪单个突变细胞的肿瘤发生。通过 Red2Onco,该团队发现突变细胞为其邻近的非突变细胞创造了一个敌对的环境,并大量解除了小鼠肠道组织中正常干细胞生态位的调节。“这是迄今为止我们尝试过的最令人兴奋的方法,”Bon-Kyoung Koo 说。

采用 Red2Onco 技术的小鼠小肠共聚焦显微照片。使用 Red2Onco,可以在同一组织中标记致癌突变克隆(红色克隆)和正常或野生型克隆(黄色或青色克隆)。突变克隆的扩增速度比野生型克隆快得多,表明突变克隆的田间扩增。组织谱系追踪 6 个月后获得的图像。信用:百胜/ IMBA

使用 Red2Onco,该团队能够研究由两个独立的“第一次致癌命中”引发的机制。这些分别是已知原癌基因 KRAS 和 PI3K 的突变,被称为促癌因素,在宣布的肿瘤中导致恶性肿瘤。令他们惊讶的是,研究人员发现,即使发生这样的第一次致癌打击,突变的癌前细胞或“种子细胞”也会对其邻居产生“负面影响”。

周围的正常组织失去其干细胞,这反过来有利于致癌突变干细胞及其后代的领土扩张。剑桥大学格登研究所的 Benjamin Simons 解释说:“通过这种‘场转化’过程,突变细胞对肠道组织的定植增加了进一步致癌命中的机会,这可能反过来导致癌症。”

该研究的第一作者,Gurdon 研究所的 Min Kyu Yum 扩展说:“致癌突变细胞通过分泌信号因子直接影响其野生型邻居的命运行为,并通过共享组织环境的诱导变化间接影响,”在共同第一作者 Seungmin Han 总结之前:“​​使用比较单细胞分析和类器官培养方法,我们能够剖析介导细胞串扰的分子机制。”

采用 Red2Onco 技术的小鼠小肠共聚焦显微照片。使用 Red2Onco,可以在同一组织中标记致癌突变克隆(红色克隆)和正常或野生型克隆(黄色或青色克隆)。突变克隆的扩增速度比野生型克隆快得多,表明突变克隆的田间扩增。组织谱系追踪 6 个月后获得的图像。信用:百胜/ IMBA

侵略性的影响可以被抑制

至少可以说,工作的相关性是主要的。从这个意义上说,作者已经表明,抑制来自致癌突变体的 BMP(骨形态发生蛋白)信号可以减轻对正常干细胞的“负面影响”。“除了能够检测肿瘤发生的早期事件外,我们的发现还为针对细胞串扰机制的干预策略铺平了道路,”Min Kyu Yum 总结道。

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