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伴随无序蛋白的跃迁可能导致阿尔茨海默氏病的未来治疗

剑桥大学,米兰大学和Google Research的研究人员已使用机器学习技术来预测蛋白质,尤其是涉及神经系统疾病的蛋白质如何在几微秒内完全改变其形状。他们发现,与阿尔茨海默氏病有关的关键蛋白淀粉样蛋白β呈高度失调的形状时,实际上不太可能粘在一起并形成导致脑细胞死亡的毒性簇。

研究结果发表在《自然计算科学》杂志上,可以帮助开发涉及蛋白质紊乱的疾病的治疗方法,例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。

剑桥大学错误折叠疾病中心的米歇尔·文杜斯科洛教授说:“过去,我们习惯于将蛋白质视为折叠成明确结构的分子:过去十年来,研究这一过程的发生一直是研究的重点。”这个调查。“但是,我们体内大约三分之一的蛋白质不会折叠,而是保持无序的形状,就像汤中的面条一样。”

我们对这些无序蛋白的行为了解不多,因为传统方法倾向于解决确定静态结构而非运动结构的问题。研究人员开发的方法利用Google的计算机网络的力量来生成大量的短轨迹。最常见的运动在这些“运动”中多次出现,从而可以定义无序蛋白质在不同形状之间跳跃的频率。

剑桥大学优素福·哈密德化学系的第一作者托马斯·洛尔说:“通过计数这些运动,我们可以预测蛋白质占据的状态以及它们在它们之间的转换速度。”

研究人员将注意力集中在淀粉样蛋白β肽上,这是一种与阿尔茨海默氏病相关的蛋白片段,在受累个体的大脑中聚集形成淀粉样蛋白斑块。他们发现淀粉样蛋白β每秒可以在数百万次不同状态之间跳动,而不会停止在任何特定状态下。这是疾病的标志,也是迄今为止淀粉样β一直被认为“不可治疗”的主要原因。

Vendruscolo说:“淀粉样蛋白β的不断运动是很难靶向的原因之一-几乎就像是试图将烟熏在手中。”

但是,通过研究淀粉样蛋白β的变体,其中一个氨基酸被氧化修饰,研究人员对如何使其抗聚集性有了一个大致了解。他们发现,氧化的淀粉样蛋白β的形状变化甚至比未修饰的淀粉样蛋白更快,这为解释氧化形式的聚集趋势降低提供了理论依据。

洛尔说:“从化学角度看,这种修饰是很小的变化。但是,对状态和它们之间的过渡的影响是巨大的。”

Vendruscolo说:“通过使混乱的蛋白质变得更加混乱,我们可以防止它们以异常的方式自缔合。”

该方法提供了一种强大的工具来研究具有快速和无序运动的一类蛋白质,尽管它们在生物学和医学中具有重要意义,但迄今为止仍难以捉摸。

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